第100个抗体药物获批 抗体药物研发持续发力

1986年，美国食品药品监督管理局FDA批准了全球第一个单抗药物：药物OKT3（muromonab-CD3）。35年之后，今年4月，FDA批准了葛兰素史克（GSK）的抗PD-1单抗dostarlimab，使得获批的抗体药物数量超过100款。而且这一数字还在不断增加，现在每年获批的抗体类药物已经将近占 FDA 每年获批新药的近五分之一。

根据2021年5月《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery发表的一篇综述文章，我们可以看到这35年抗体药物的发展历程和趋势。

自然综述：药物发现《FDA Approves 100th Monoclonal Antibody Product》

1986年第一个单抗药物获批后，直到8年后的1994年才有了第二个单抗药物获批。而进入21世纪之后，抗体药物逐渐发力，尤其是2014年之后，抗体药物更加蓬勃发展，有近三分之二的单抗药物是在近7年获批。

自然综述：药物发现《FDA Approves 100th Monoclonal Antibody Product》

单克隆抗体药物的定义

抗体是由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体（Monoclonal Antibody, MAb）,简称单抗。单克隆抗体药物具备与抗原结合特异性高、靶向性强和毒副作用低等特点。经过近40多年的研究和发展，单克隆抗体药物已经成为医药领域增长速度最快、最有前景的发展方向之一。

抗体药物的迅速发展离不开基因工程技术的支持。从20世纪80年代初期开始，科学家利用重组DNA技术，对抗体基因进行加工和改造，然后再导入合适的受体细胞内进行表达，最终产生抗体，这就形成了基因工程抗体技术。根据抗体结构，可将抗体药物分为:单克隆抗体（鼠源单抗、嵌合单抗、人源化单抗、全人源单抗）、抗体偶联药物（ADC）、多特异性抗体、抗体融合蛋白、小分子抗体（Fab、ScFv、VHHS）、纳米抗体等新型单克隆抗体。

单克隆抗体药物市场广阔

抗体药物发展至今，所带来的经济效益是令人瞩目的。

2020年，全球最畅销前20个药物中，有8个是单抗类药物。全球最畅销药物是治疗风湿类疾病的阿达木单抗（商品名Humira修美乐），2020年收获了203.9亿美元的销售额，约合人民币1320亿元。第二名是近几年热门疗法PD-1抗体中的“K药”，帕博利珠单抗（商品名Keytruda可瑞达），当年共收获了143.8亿美元的销售额。

而未来抗体药物所带来的市场规模仍将会逐年攀高，据预测，到 2050 年全球将会产生 3000 亿美元的抗体药物市场规模。

Journal of Biomedical Science 《Development of Therapeutic Antibodies for the Treatment of Diseases》

这些抗体药物都来自哪些药企？

这100多款单克隆抗体药物都由哪些公司研发生产的呢？经过分析，其实可以归纳为传统跨国药企、成熟的生物技术公司，以及初创型生物技术企业三种。譬如2020年全球前20畅销的抗体药物即主要由艾伯维、默克、强生（杨森）、百时美施贵宝及罗氏等企业研发销售，这些都属于业务覆盖全球的跨国药企，实力雄厚。

而近几年涌现了一批初创型生物技术企业，比如最近有单抗药物获批的ADC Therapeutics、MacroGenics、Y-mAbs等企业，就属于聚焦某一领域的初创型生物技术公司。这一类企业，一般不具备非常丰富的商业化资源和生产产能，但它们可以将资源集中优化，专注于自己擅长的专业研发领域，更快更有效地获得研发进展。

单克隆抗体的多样性

随着抗体发现技术和制备方法的成熟，抗体药物呈现多样性的发展趋势，除了经典的单克隆抗体之外，还涌现出如抗体偶联药物（ADC）、双/多特异性抗体、纳米抗体等多样的抗体药物。

经典抗体，可以理解为仅对单一抗原（位点）起作用的抗体药物，大部分是单一靶点。数据显示，10个热门靶点（含配体和受体）占获批数量的42%，排在首位的靶点包括PD-1/PD-L1，其它还有CD20，TNF，HER2等。

抗体偶联药物（ADC）是通过一个化学键将具有活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。辉瑞（Pfizer）靶向CD33的gemtuzumab ozogamicin是全球首款获得FDA批准的ADC。它由抗CD33单抗和卡奇霉素组成，前者可与癌细胞上的CD33蛋白结合，发挥定位作用；后者是具强毒性的细胞毒素，发挥杀手作用。该药物于首次获批为2000年，其间经历退市又于2017年9月再度获批，用于治疗CD33阳性急性髓系白血病。

而2021年6月9日，中国首个原创性抗体偶联药物(ADC)新药——维迪西妥单抗也获得上市批准，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。

双特异性抗体是另外一种新型抗体药物。不同于单抗药的单一靶向性，双特异性抗体含2个特异性抗原结合位点，可结合不同抗原起作用。迄今为止，FDA已批准了三款双特异性药物，分别是2014年批准的安进（Amgen）的靶向CD19+CD3的倍林妥莫双抗（blinatumomab），2018年批准的罗氏（Roche）开发的双特异性凝血因子IXa和因子X抗体艾美赛珠单抗（Emicizumab)，以及今年5月2日批准的强生cMET/EGFR双抗Amivantamab。其中，安进的双特异性抗体可以一端与CD19结合以捕获恶性B淋巴细胞，另一端与CD3结合以募集T细胞，通过连接两者来介导T细胞对癌细胞的溶解，它可以治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。该双抗药物于2020年12月在中国获得上市批准。

纳米抗体是一类仅含有天然存在的重链、尺寸比普通抗体要小得多的抗体，其独特结构使其成为新型生物药的理想材料。2019年，由赛诺菲旗下Ablynx公司研发的全球首个纳米抗体caplacizumab获得FDA批准，用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜。

中国抗体药物研发虽然与国际水平有一定差距，但是在最近10年也开始逐步发力，涌现了一大批初创型生物技术企业，比如百济神州、信达生物、百奥泰等等，也有一些大型传统药企转型或划分出一部分资源进行抗体类药物研发，比如恒瑞医药、石药集团、复星医药等等。根据食药监局的《2020年度药品审评报告》，中国在2020年共受理1类创新生物制品注册申请296件（223个品种），较2019年增长133.07%。药审中心全年审评通过创新药上市申请共20个品种，其中就包括5个单克隆抗体药物。

在未来，随着抗体药物研发技术的不断发展，相信全球获批的下一个“100”会更快到来。