第100個抗體藥物獲批 抗體藥物研發持續發力

1986年，美國食品藥品監督管理局FDA批准了全球第一個單抗藥物：藥物OKT3（muromonab-CD3）。35年之後，今年4月，FDA批准了葛蘭素史克（GSK）的抗PD-1單抗dostarlimab，使得獲批的抗體藥物數量超過100款。而且這一數位還在不斷增加，現在每年獲批的抗體類藥物已經將近佔 FDA 每年獲批新藥的近五分之一。

根據2021年5月《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery發表的一篇綜述文章，我們可以看到這35年抗體藥物的發展歷程和趨勢。

自然綜述：藥物發現《FDA Approves 100th Monoclonal Antibody Product》

1986年第一個單抗藥物獲批後，直到8年後的1994年才有了第二個單抗藥物獲批。而進入21世紀之後，抗體藥物逐漸發力，尤其是2014年之後，抗體藥物更加蓬勃發展，有近三分之二的單抗藥物是在近7年獲批。

自然綜述：藥物發現《FDA Approves 100th Monoclonal Antibody Product》

單克隆抗體藥物的定義

抗體是由B淋巴細胞轉化而來的漿細胞分泌的，每個B淋巴細胞株只能產生一種它專有的、針對一種特異性抗原決定簇的抗體。這種從一株單一細胞系產生的抗體就叫單克隆抗體（Monoclonal Antibody，MAb），簡稱單抗。單克隆抗體藥物具備與抗原結合特異性高、靶向性強和毒副作用低等特點。經過近40多年的研究和發展，單克隆抗體藥物已經成為醫藥領域增長速度最快、最有前景的發展方向之一。

抗體藥物的迅速發展離不開基因工程技術的支援。從20世紀80年代初期開始，科學家利用重組DNA技術，對抗體基因進行加工和改造，然後再導入合適的受體細胞內進行表達，最終產生抗體，這就形成了基因工程抗體技術。根據抗體結構，可將抗體藥物分為：單克隆抗體（鼠源單抗、嵌合單抗、人源化單抗、全人源單抗）、抗體偶聯藥物（ADC）、多特異性抗體、抗體融合蛋白、小分子抗體（Fab、ScFv、VHHS）、納米抗體等新型單克隆抗體。

單克隆抗體藥物市場廣闊

抗體藥物發展至今，所帶來的經濟效益是令人矚目的。

2020年，全球最暢銷前20個藥物中，有8個是單抗類藥物。全球最暢銷藥物是治療風濕類疾病的阿達木單抗（商品名Humira修美樂），2020年收穫了203.9億美元的銷售額，約合人民幣1320億元。第二名是近幾年熱門療法PD-1抗體中的「K藥」，帕博利珠單抗（商品名Keytruda可瑞達），當年共收穫了143.8億美元的銷售額。

而未來抗體藥物所帶來的市場規模仍將會逐年攀高，據預測，到 2050 年全球將會產生 3000 億美元的抗體藥物市場規模。

Journal of Biomedical Science 《Development of Therapeutic Antibodies for the Treatment of Diseases》

這些抗體藥物都來自哪些藥企？

這100多款單克隆抗體藥物都由哪些公司研發生產的呢？經過分析，其實可以歸納為傳統跨國藥企、成熟的生物技術公司，以及初創型生物技術企業三種。譬如2020年全球前20暢銷的抗體藥物即主要由阿爾伯維、默克、強生（楊森）、百時美施貴寶及羅氏等企業研發銷售，這些都屬於業務覆蓋全球的跨國藥企，實力雄厚。

而近幾年湧現了一批初創型生物技術企業，比如最近有單抗藥物獲批的ADC Therapeutics、MacroGenics、Y-mAbs等企業，就屬於聚焦某一領域的初創型生物技術公司。這一類企業，一般不具備非常豐富的商業化資源和生產產能，但它們可以將資源集中優化，專注於自己擅長的專業研發領域，更快更有效地獲得研發進展。

單克隆抗體的多樣性

隨著抗體發現技術和製備方法的成熟，抗體藥物呈現多樣性的發展趨勢，除了經典的單克隆抗體之外，還湧現出如抗體偶聯藥物（ADC）、雙/多特異性抗體、納米抗體等多樣的抗體藥物。

經典抗體，可以理解為僅對單一抗原（位點）起作用的抗體藥物，大部分是單一靶點。數據顯示，10個熱門靶點（含配體和受體）占獲批數量的42%，排在首位的靶點包括PD-1/PD-L1，其它還有CD20，TNF，HER2等。

抗體偶聯藥物（ADC）是通過一個化學鍵將具有活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運輸到目標細胞中。輝瑞（Pfizer）靶向CD33的gemtuzumab  ozogamicin是全球首款獲得FDA批准的ADC。它由抗CD33單抗和卡奇黴素組成，前者可與癌細胞上的CD33蛋白結合，發揮定位作用；後者是具強毒性的細胞毒素，發揮殺手作用。該藥物於首次獲批為2000年，其間經歷退市又於2017年9月再度獲批，用於治療CD33陽性急性髓系白血病。

而2021年6月9日，中國首個原創性抗體偶聯藥物（ADC）新藥——維迪西妥單抗也獲得上市批准，適用於至少接受過2種系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的治療。

雙特異性抗體是另外一種新型抗體藥物。不同於單抗藥的單一靶向性，雙特異性抗體含2個特異性抗原結合位點，可結合不同抗原起作用。迄今為止，FDA已批准了三款雙特異性藥物，分別是2014年批准的安進（Amgen）的靶向CD19+CD3的倍林妥莫雙抗（blinatumomab），2018年批准的羅氏（Roche）開發的雙特異性凝血因數IXa和因數X  抗體艾美賽珠單抗（Emicizumab），以及今年5月2日批准的強生cMET/EGFR雙抗Amivantamab。其中，安進的雙特異性抗體可以一端與CD19結合以捕獲惡性B淋巴細胞，另一端與CD3結合以募集T細胞，通過連接兩者來介導T細胞對癌細胞的溶解，它可以治療復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病。該雙抗藥物於2020年12月在中國獲得上市批准。

納米抗體是一類僅含有天然存在的重鏈、尺寸比普通抗體要小得多的抗體，其獨特結構使其成為新型生物藥的理想材料。2019年，由賽諾菲旗下Ablynx公司研發的全球首個納米抗體caplacizumab獲得FDA批准，用於治療獲得性血栓性血小板減少性紫癜。

中國抗體藥物研發雖然與國際水準有一定差距，但是在最近10年也開始逐步發力，湧現了一大批初創型生物技術企業，比如百濟神州、信達生物、百奧泰等等，也有一些大型傳統藥企轉型或劃分出一部分資源進行抗體類藥物研發，比如恆瑞醫藥、石藥集團、復星醫藥等等。根據食藥監局的《2020年度藥品審評報告》，中國在2020年共受理1類創新生物製品註冊申請296件（223個品種），較2019年增長133.07%。藥審中心全年審評通過創新藥上市申請共20個品種，其中就包括5個單克隆抗體藥物。

在未來，隨著抗體藥物研發技術的不斷發展，相信全球獲批的下一個「100」會更快到來。